Redaktion Die alten Ägypter benutzten Wasseruhren, um den Lauf der Zeit zu messen. Im Europa des 14. Jahrhunderts begannen mechanische Uhren zu ticken; und Taschenuhren, im 17. Jahrhundert. Timex wurde 1854 gegründet und Rolex 1905. Heutzutage verwenden Sie möglicherweise ein Smartphone, um Ihren Zeitplan einzuhalten. Aber vor all diesen Timern gab es lebende Zellen – selbst tadellose Zeitmesser.
Zellen im menschlichen Körper folgen Zyklen, die sich von einmal pro Sekunde im Fall eines Herzschlags bis zu einmal im Monat für den weiblichen Fortpflanzungszyklus wiederholen. Lebende Organismen haben biologische Zyklen, die alle möglichen anderen Zeiträume umfassen – die sich am schnellsten replizierenden Bakterienzellen verdoppeln sich alle 15 Minuten, Bären halten jährlich Winterschlaf, einige Zikadenarten kommen nur einmal alle 17 Jahre aus dem Boden und viele Bambuspflanzen halten länger als 60 Jahre ohne Blüte.
Wissenschaftler haben diese Zyklen mit Ehrfurcht beobachtet und gefragt, was diese Uhren am Ticken hält. Langsam haben sie viele der molekularen Zahnräder enthüllt, die es Zellen ermöglichen, im Zeitplan zu bleiben. Und sogar zwischen unterschiedlichen Arten – und zwischen Zyklen mit drastisch unterschiedlichen Perioden – haben sie Gemeinsamkeiten aufgedeckt.
„All diese Zyklen werden von Uhren angetrieben“, sagt James Ferrell , MD, PhD, ein Stanford-Professor für Chemie- und Systembiologie und Biochemie . „Bei den genauen beteiligten Genen und Proteinen gibt es fast keine Gemeinsamkeiten zwischen den beiden Uhren. Aber im Grunde ist jeder Schaltungstyp gleich.“
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Mit diesem Wissen im Hinterkopf haben sich Wissenschaftler nun einer neuen Art von Frage zugewandt: Wie können wir uns das, was wir über die Uhr wissen, zunutze machen? Einige Forscher erforschen, wie man Jetlag bekämpft oder Narkolepsie und Schlaflosigkeit behandelt, indem man die Schlafzyklen verändert. Einige untersuchen, wie sie verschiedene Medikamente verabreichen können – von Impfstoffen bis hin zu Medikamenten, die das Gedächtnis verbessern – indem sie sie zu der Tageszeit verabreichen, zu der sie am wirksamsten sind.
Und andere arbeiten daran, das Tumorwachstum zu stoppen, indem sie die Uhr verlangsamen, die steuert, wie schnell sich Krebszellen teilen. In Stanford und in Zeitzonen auf der ganzen Welt lernen Wissenschaftler nicht nur, wie man eine Uhr auseinandernimmt und ihr Inneres betrachtet, sondern wie man diese Uhr nach ihren Wünschen wieder zusammensetzt, verhindert, dass sie aus dem Lot gerät, oder wann sie wieder in Gang kommt es ist das Zeitgefühl verloren.
Biologischen Uhren – Grundlegende Maschinen
So wie die gleichen zugrunde liegenden Prinzipien elektronischer Schaltungen verwendet werden, um Maschinen von Taschenrechnern und Radios bis hin zu Autos und Mobiltelefonen zu entwerfen, werden alle biologischen Uhren von denselben Grundmustern molekularer Schalter gesteuert. Aber im Gegensatz zu elektronischen Schaltkreisen, die aus Drähten, Metallen und Silizium bestehen, bestehen zelluläre Schaltkreise aus Molekülen, die in einem großen Tag-Spiel zusammenarbeiten und sich gegenseitig ein- und ausschalten.
Um die molekularen Schaltkreise zu verstehen, die biologischen Uhren zugrunde liegen, untersucht Ferrell einen der wichtigsten Zeitgeber des Lebens: den Zellzyklus. Alle lebenden Zellen auf der Erde – von Bakterien bis zu Stammzellen – durchlaufen einen ähnlichen Zellzyklus, der beinhaltet, dass sie größer werden, genetisches Material kopieren, es teilen und zwei neue Zellen bilden. Der Zellzyklus ist, wie sich ein Embryo entwickelt, wie Hautzellen ständig ersetzt werden und warum Sie Ihre Haare und Fingernägel nicht dazu bringen können, mit dem Wachstum aufzuhören.
„Man kann sich vorstellen, dass der Zellzyklus von einer Uhr gesteuert wird, genauso wie man sich vorstellt, dass Herzfrequenz oder Schlafmuster von Uhren gesteuert werden“, sagt Ferrell.
Menschliche Zellen durchlaufen im Durchschnitt alle 24 Stunden einen Zellzyklus. Aber viele Organismen haben schnellere Zellzyklen: Hefezellen teilen sich alle paar Stunden, Froschembryos alle 25 Minuten und Bakterien vermehren sich noch schneller.
Kürzlich begannen Forscher mit der Hypothese, wie Gruppen von Molekülen dieses Timing steuern könnten. Eine Idee, sagt Ferrell, war, dass es von einem positiven Feedback-Zyklus angetrieben wird. Das würde bedeuten, dass sich eine Gruppe von Molekülen in kurzen Impulsen gegenseitig einschaltet, als würde sich jemand, der eine Hand reicht, im Kreis herumdrücken. Wenn es eine bestimmte Zeit dauerte, bis das Signal zum Anfang des Kreises zurückkehrte, dann wäre eine Uhr – oder, technischer ausgedrückt, ein Oszillator – geboren. Jedes Mal, wenn das Signal ein Molekül im Zyklus trifft, könnte es einen anderen biologischen Prozess anregen, sei es die Zellteilung oder der Hunger nach dem Mittagessen.
Aber als Ferrell und andere anfingen, Computersimulationen darüber durchzuführen, wie eine positive molekulare Rückkopplungsschleife eine biologische Uhr am Laufen halten könnte, funktionierten ihre Ergebnisse nicht. „Es macht absolut Sinn, dass positives Feedback als Oszillator wirken kann“, sagt Ferrell. „Aber es funktioniert einfach nicht. Es stellt sich heraus, dass die Schaltung entweder irgendwann zu nichts verblasst oder am Ende alles eingeschaltet bleibt. Der Balancepunkt zwischen diesen beiden ist einfach eine zu feine Messerklinge.“
Stattdessen scheinen biologische Uhren immer von einer negativen Rückkopplungsschleife angetrieben zu werden. Rückblickend sagt Ferrell, dass dies, obwohl es nicht die intuitive Antwort war, zu dem passt, was Modellierung und Theorien seit einigen Jahrzehnten nahelegen; Tatsächlich vermutete der Mathematiker René Thomas 1981, dass alle komplexen Oszillatoren eine negative Rückkopplungsschleife enthalten müssen.
Ferrells Labor hat die letzten Jahrzehnte damit verbracht, die negative Rückkopplungsschleife zu untersuchen, die den Zellzyklus steuert. Wie bei einer positiven Rückkopplungsschleife besteht eine negative Rückkopplungsschleife darin, dass Moleküle ein Signal in einem Kreis weitergeben. Aber in diesem Fall schalten sie sich nicht nur impulsweise ein: Sie schalten sich abwechselnd ein und aus. Der Zellzyklus ist jedoch nicht nur eine einfache Schleife – er hat auch alle möglichen Kontrollpunkte. Diese sorgen zum Beispiel dafür, dass eine Zelle nicht beginnt, ihr Erbgut zu kopieren, wenn sie nicht groß genug geworden ist.
Aber der Zellzyklus – wie viele andere biologische Uhren – kann durch die Tatsache kompliziert werden, dass er manchmal beschleunigt oder verlangsamt wird. In einigen Fällen ist dies in Ordnung; Zellen in Froschembryos zum Beispiel beginnen sich langsam zu teilen und beschleunigen sich, wenn sie größer werden. In anderen Fällen kann dies jedoch zu Krankheiten führen: Zellen, die viele schnelle Zellzyklen hintereinander durchlaufen, können einen bösartigen Tumor bilden. Das Verständnis, wie Zellen das Tempo des Zellzyklus steuern, ist also der Schlüssel zum Verständnis einer der grundlegendsten Eigenschaften von Krebs.
„Jeder Zelltyp im Körper macht den Zyklus ein bisschen anders; sie sind sehr eigenwillig“, sagt Ferrell. „Und selbst innerhalb einer Zellpopulation kann sich der Zyklus beschleunigen und verlangsamen.“ Und dann gibt es Krebszellen: die sich am schnellsten teilenden Zellen von allen. Krebszellen durchlaufen den Zellzyklus schneller als andere Zellen, und das ist es, was Tumore so aggressiv wachsen lässt. „Die Hoffnung ist, dass wir wirksamere Therapien für Krebs entwickeln können, wenn wir den Zellzyklus besser verstehen“, sagt er.
Ferrells Gruppe hat sich wegen ihrer ungewöhnlich zuverlässigen Zellzykluslänge Froschembryos zugewandt, um genauer zu erfahren, welche Proteine und Gene die Geschwindigkeit dieser Uhr steuern. Anhand von Froscheiern hat er gezeigt, warum der erste Teilungszyklus des Embryos lang ist, etwa 80 Minuten, während die folgenden weniger als eine halbe Stunde dauern. Der Unterschied, fand er, ist auf das Verhältnis von zwei Proteinen zurückzuführen: Mehr von einem Protein führt zu einem längeren Zyklus. Die Lektion ist nicht direkt auf Krebszellen anwendbar – Tumore enthalten nicht dieselben zwei Proteine – aber gibt Wissenschaftlern Hinweise darauf, wie Krebszellzyklen beschleunigt werden könnten. Forscher haben bereits herausgefunden, dass viele Tumorsuppressorgene und Onkogene direkt an Kontrollpunkten des Zellzyklus beteiligt sind.
Innere Uhr bestimmt den Schlaf
Während Zellen den Zellzyklus durchlaufen, schreiten andere Rhythmen im menschlichen Körper in ihrem eigenen Tempo voran. Wer schon einmal um die halbe Welt geflogen ist, nur um Tage wie ein Zombie und Nächte hellwach zu verbringen, für den ist das stetige Schlagen einer Uhr offensichtlich: der Schlafzyklus. Die meisten von uns finden, dass unser Körper an einem 24-Stunden-Schlafmuster festhält; Wir werden jede Nacht ungefähr zur gleichen Zeit schläfrig.
Am Stanford Center for Narcolepsy , Schlafmediziner und Forscher Emmanuel Mignot, MD, PhD, nutzt Erkenntnisse, die er in den letzten Jahrzehnten zum menschlichen Schlafzyklus gemacht hat, um neue Behandlungen für Schlafstörungen, einschließlich Narkolepsie, zu entwickeln. Patienten mit Narkolepsie leiden unter schweren Störungen ihres Schlaf-Wach-Rhythmus, die oft durch plötzliche Anfälle extremer Müdigkeit während des Tages gekennzeichnet sind. Ende der 1990er Jahre identifizierten Mignot und seine Kollegen das erste Narkolepsie-Gen, den Hypocretin-Rezeptor 2, bei Hunden. Seitdem haben sie herausgefunden, wie ein Mangel an dem Protein Hypocretin bei Säugetieren, einschließlich Menschen, Narkolepsie verursachen kann. Bei den meisten Menschen erreicht der Hypocretin-Spiegel tagsüber seinen Höhepunkt, wenn das Protein die Wachheit fördert und den Schlaf blockiert, wie Mignot gezeigt hat. Bei vielen Menschen mit Narkolepsie fehlt Hypocretin – oder es kommt nur in sehr geringen Mengen im Gehirn vor –, sodass die Schlafwege tagsüber nicht blockiert sind.“Die Ansicht ist jetzt, dass gesunder Schlaf für die allgemeine Gesundheit genauso wichtig ist wie Ernährung oder Bewegung.“
Aber selbst die Entdeckung von Hypocretin hat einige der grundlegendsten Fragen nicht beantwortet, warum die meisten von uns ein regelmäßiges Muster von Wachsamkeit und Müdigkeit haben und welche anderen Moleküle im Einklang mit dem Schlafzyklus wachsen und abnehmen. „Das Hypocretin-System ist wie ein Orchesterleiter“, sagt Mignot. „Es steuert die Musik – schlafen und wachen – aber macht sie nicht. Im Moment wissen wir nicht einmal, wer im Orchester ist oder welche Musik im Schlaf oder Wachzustand gespielt wird.“
Es gibt jedoch noch einen anderen interessanten Zyklus im Zusammenhang mit Narkolepsie, der zu unerwarteten Ergebnissen führt – ein jährlicher Zyklus. „Im Frühling und Sommer gibt es immer viel mehr neue Fälle von Narkolepsie“, erklärt Mignot. „Und die Zahl der Narkolepsie-Fälle stieg 2010 direkt nach dem Winter der Schweinegrippe enorm an.“
Mignots neueste Forschung befasst sich mit dieser Schnittstelle zwischen diesem saisonalen Zyklus und dem Schlafzyklus. Der Beginn der Narkolepsie, so wurde ihm gezeigt, kann wahrscheinlich durch einen Grippefall ausgelöst werden, der asymptomatisch sein kann und im Winter auftritt. Einige Monate später tritt Narkolepsie auf. Mignot gehörte zu den Wissenschaftlern, die in den letzten zehn Jahren gezeigt haben, dass die meisten Narkoleptiker ein überaktives Immunsystem haben, das die Zellen angreift, die Hypocretin produzieren, was zu einem Mangel an Hypocretinen führt. Dieses Problem, so glaubt er, könnte durch die körpereigene Produktion von Immunzellen ausgelöst werden, die zur Bekämpfung bestimmter Grippestämme produziert werden.
„Es stellt sich heraus, dass es eine ziemlich interessante Reise wird, wenn man sich das anschaut“, sagt Mignot.
Durch diese Forschung beleuchtet Mignot nicht nur Möglichkeiten zur Behandlung von Narkolepsie, sondern auch anderer Schlafstörungen wie Schlaflosigkeit; Ein mit dem Hypocretin-System verwandtes Medikament gegen Schlaflosigkeit kommt bald auf den Markt.
„Die Ansicht ist jetzt, dass gesunder Schlaf für die allgemeine Gesundheit genauso wichtig ist wie Ernährung oder Bewegung“, sagt Mignot. „Und Schlafstörungen jeglicher Art sind wirklich ein wichtiges gesellschaftliches Problem.“
Zyklen des Lernens – Innere Uhr
Wenn jemand weiß, wie überraschend unterschiedlich der Körper an verschiedenen Punkten in seinen rhythmischen Zyklen sein kann, dann ist es der Biologe Craig Heller , PhD, der das Stanford Down Syndrome Research Center mitleitet.Mäuse mit der genetischen Mutation, die beim Menschen das Down-Syndrom verursacht, haben normalerweise Schwierigkeiten beim Lernen und bei Gedächtnistests. Sie vergessen schnell gesehene Objekte und können sich nicht erinnern, wie man ein Labyrinth vervollständigt. Aber wenn Heller diesen Mäusen jeden Tag bei Sonnenaufgang eine Dosis Pentylentetrazol gibt, bevor diese nachtaktiven Tiere schlafen gehen, kann er ihre Defizite ausgleichen. Monatelang, nachdem sie eine zweiwöchige morgendliche PTZ-Therapie erhalten hatten, schnitten die Mäuse bei Gedächtnistests besser ab. Wenn Heller jedoch den Zeitpunkt der täglichen PTZ-Dosis ändert und das Medikament nachts statt tagsüber verabreicht, verschwindet seine Wirkung plötzlich vollständig.
„Das wird in der Medizin immer mehr geschätzt“, sagt Heller. „Der Körper ist nicht zu jeder Tageszeit gleich, und einige Medikamente sollten zu bestimmten Zeiten verabreicht werden, um am wirksamsten zu sein.“
Es stellt sich heraus, dass das Gehirn tägliche Lern- und Gedächtniszyklen durchläuft, die mit dem Schlaf einer Maus (oder eines Menschen) zusammenfallen. PTZ interagiert also zu unterschiedlichen Tageszeiten unterschiedlich mit dem Gehirn.
Als Heller die Beobachtung machte, dass seine Down-Syndrom-Behandlung nachts, wenn Mäuse aktiv sind, nicht so effektiv war wie tagsüber, wenn Mäuse schlafen, begann er zu versuchen, eine Verbindung zwischen circadianen Rhythmen und Schlafzyklen und Lernen herzustellen und Erinnerung. Der Kern seiner Forschung beruht auf der Grundidee, dass das Gehirn zwei gegensätzliche Funktionen hat: Neuronen einzuschalten, damit sie kommunizieren können, und – zu anderen Zeiten – Neuronen an der Kommunikation zu hindern. Während der Mensch schläft, hat Heller gezeigt, ist diese obligatorische Ruhezeit im Gehirn besonders wichtig. Wenn die zirkadianen Rhythmen von Hamstern ausgelöscht werden, erinnern sich die Tiere nicht mehr an Dinge von Tag zu Tag.
„Man könnte meinen, dass die Hemmung der Gehirnaktivität immer unserer Lern- und Erinnerungsfähigkeit widerspräche“, sagt Heller. „Aber während eine Person oder ein Tier schläft, werden Erinnerungen aus ihrer täglichen Erfahrung in Langzeiterinnerungen übersetzt, und wenn diese Erinnerungen von einem Teil des Gehirns zu einem anderen verschoben werden, sind sie anfällig für Veränderungen.“ Während dieses Prozesses, sagt er, ist es für den größten Teil des Gehirns wichtig, keine neue Aktivität zu haben, die das Gedächtnis verändern könnte. PTZ trägt jedoch dazu bei, dass das Aktivitätsverbot nicht zu hart ist; Einige Bereiche des Gehirns müssen funktionieren, um das Gedächtnis zu speichern. Nachdem gezeigt wurde, dass eine PTZ-Behandlung vor dem Schlafengehen bei Mäusen mit Down-Syndrom und bei Hamstern ohne zirkadianen Rhythmus zu Gedächtnisverbesserungen führen kann, untersucht Heller, ob das Medikament auch andere neurologische Erkrankungen behandeln kann.
Um die Rolle dieses täglichen Aktivitätszyklus im Gehirn besser zu verstehen, hat Hellers Gruppe untersucht, was passiert, wenn Erinnerungen während des Schlafs fälschlicherweise reaktiviert werden. Er brachte Mäusen bei, einen bestimmten Geruch mit einem Schock zu assoziieren. Dann leitete er tagsüber, während die Mäuse schliefen, den Geruch zurück in einige ihrer Käfige. Die Mäuse, die den Geruch erneut erlebt hatten, zeigten am nächsten Tag eine viel stärkere Angstreaktion auf den Geruch. Und auf der anderen Seite, als die Wissenschaftler das gesamte Gehirn daran hinderten, während der Nacht neue Verbindungen herzustellen, erinnerten sich die Mäuse am nächsten Tag überhaupt nicht an den Geruch.
Zurücksetzen der inneren Uhr
In Zusammenarbeit mit Jamie Zeitzer , PhD, außerordentlicher Professor für Psychiatrie und Verhaltenswissenschaften an der medizinischen Fakultät und am Veterans Affairs Palo Alto Health Care System , hat Heller auch grundlegendere Fragen zum circadianen Rhythmus bei Menschen untersucht – und wie man diesen Rhythmus ändern kann . Wissenschaftler wissen, dass der einfachste Weg, die zirkadiane Uhr zu ändern, darin besteht, jemanden während seiner normalen Schlafzeiten dem Licht auszusetzen. Dies verschiebt die körpereigene Uhr schneller als die Einwirkung von Dunkelheit während der wachen Stunden.
„Normalerweise dachten die Forscher, dass jemand mindestens eine halbe Stunde konstantem Licht ausgesetzt sein muss, um die Uhr umzustellen“, sagt Heller.
Aber wenn Sie in einem Flugzeug mit ausgeschalteten Lichtern sitzen, nachts arbeiten oder in einer anderen Zeitzone ankommen, nachdem die Sonne untergegangen ist, ist es möglicherweise nicht möglich, diese halbe Stunde Licht zu bekommen, um Ihre Uhr auf den richtigen Zeitplan zu stellen. Also begannen Heller und Zeitzer zu untersuchen, ob kürzere Lichtblitze ausreichen könnten. Sowohl in Studien an Menschen als auch an Mäusen haben sie nun gezeigt, dass Lichtblitze von 2 Millisekunden alle 30 Sekunden für eine Stunde während der Nacht – obwohl sie den Schlaf nicht unterbrechen – dazu führen können, dass Menschen morgens früher aufwachen und ihre circadiane Uhr verschieben um fast eine Stunde. Die Entdeckung könnte zur Entwicklung neuer Geräte führen, die Menschen helfen sollen, Jetlag zu vermeiden oder sich an eine neue Schicht bei der Arbeit anzupassen.
„Man könnte diese zeitgesteuerten Lichtimpulse in Brillen oder Reisewecker oder Flugzeugkabinen einbauen, um Jetlag zu vermeiden“, sagt Heller. Indem er beispielsweise jemanden während eines Fluges einer Reihe von Blitzen aussetzt, glaubt Heller, dass er seine Uhr so weit verschieben könnte, dass der Übergang in eine neue Zeitzone zumindest erleichtert wird, obwohl die Lichtblitze Ihnen nicht helfen würden, wenn Sie ‚ wieder in die andere Richtung unterwegs.
Für Weltreisende könnte die Vermeidung von Jetlag der ultimative Hack der biologischen Uhr sein. Aber selbst wenn Sie nicht regelmäßig um den Globus jetten, können die Methoden, mit denen Wissenschaftler lernen, die Zyklen Ihres Körpers zu nutzen, Ihnen helfen, sich schneller von einer Krankheit zu erholen, effektiver zu schlafen, sich an einen neuen Zeitplan anzupassen oder besser zu werden neue Dinge lernen. Und während die Forscher immer mehr darüber lernen, wie Zyklen den Rhythmus des Lebens bestimmen, werden sie sicherlich neue Wege finden, diese Informationen zu nutzen.