Amyotrophen Lateralsklerose – ALS: Ursachen und Behandlung

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine seltene neurologische Erkrankung, die hauptsächlich die Nervenzellen (Neuronen) betrifft, die für die Steuerung der willkürlichen Muskelbewegung (der Muskeln, die wir bewegen wollen) verantwortlich sind. Freiwillige Muskeln erzeugen Bewegungen wie Kauen, Gehen und Sprechen. Die Krankheit ist fortschreitend, was bedeutet, dass die Symptome mit der Zeit schlimmer werden. Derzeit gibt es keine Heilung für ALS und keine wirksame Behandlung, um das Fortschreiten der Krankheit aufzuhalten oder umzukehren.

ALS gehört zu einer größeren Gruppe von Erkrankungen, die als Motoneuronerkrankungen bekannt sind und durch eine allmähliche Verschlechterung (Degeneration) und den Tod von Motoneuronen verursacht werden. Motoneuronen sind Nervenzellen, die sich vom Gehirn zum Rückenmark und zu den Muskeln im ganzen Körper erstrecken. Wenn Motoneuronen degenerieren, hören sie auf, Nachrichten an die Muskeln zu senden, und die Muskeln werden allmählich schwächer, beginnen zu zucken und verkümmern (Atrophie). Schließlich verliert das Gehirn seine Fähigkeit, willkürliche Bewegungen einzuleiten und zu kontrollieren.

Frühe Symptome von ALS sind normalerweise Muskelschwäche oder -steifheit. Nach und nach sind alle willkürlichen Muskeln betroffen, und die Betroffenen verlieren ihre Kraft und die Fähigkeit zu sprechen, zu essen, sich zu bewegen und sogar zu atmen. Die meisten Menschen mit ALS sterben an Atemversagen, normalerweise innerhalb von 3 bis 5 Jahren nach dem ersten Auftreten der Symptome. Etwa 10 Prozent der Menschen mit ALS überleben jedoch 10 oder mehr Jahre.

ALS war einst allgemein als Lou-Gehrig-Krankheit bekannt, nachdem der berühmte Ballspieler in den 1940er Jahren aufgrund der Krankheit in den Ruhestand getreten war.

Was sind die ALS Symptome?

Der Beginn von ALS kann so subtil sein, dass die Symptome übersehen werden, aber allmählich entwickeln sich diese Symptome zu einer deutlicheren Schwäche oder Atrophie.

Zu den frühen Symptomen gehören:

• Muskelzuckungen in Arm, Bein, Schulter oder Zunge
• Muskelkrämpfe
• Verspannte und steife Muskeln (Spastik)
• Muskelschwäche, die einen Arm, ein Bein, den Nacken oder das Zwerchfell betrifft
• Verschwommene und nasale Sprache
• Schwierigkeiten beim Kauen oder Schlucken

Die ersten Anzeichen von ALS treten normalerweise in der Hand oder im Arm auf und können sich in Schwierigkeiten bei einfachen Aufgaben wie dem Zuknöpfen eines Hemdes, dem Schreiben oder dem Drehen eines Schlüssels in einem Schloss zeigen. In anderen Fällen betreffen die Symptome zunächst ein Bein. Menschen fühlen sich beim Gehen oder Laufen unbeholfen, oder sie stolpern oder stolpern häufiger. Wenn die Symptome in den Armen oder Beinen beginnen, wird dies als ALS mit „Gliedmaßenbeginn“ bezeichnet, und wenn Personen zum ersten Mal Sprach- oder Schluckprobleme bemerken, wird sie als ALS mit „Bulbärbeginn“ bezeichnet.

Wenn die Krankheit fortschreitet , breiten sich Muskelschwäche und Atrophie auf andere Teile des Körpers aus. Betroffene können Probleme beim Bewegen, Schlucken (sogenannte Dysphagie), beim Sprechen oder Bilden von Wörtern (Dysarthrie) und beim Atmen (Dyspnoe) entwickeln. Obwohl die Abfolge der auftretenden Symptome und die Geschwindigkeit des Fortschreitens der Krankheit von Person zu Person variieren können, werden die Betroffenen irgendwann nicht mehr in der Lage sein, zu stehen oder zu gehen, alleine ins oder aus dem Bett zu steigen oder ihre Hände und Arme zu benutzen.

Personen mit ALS haben normalerweise Schwierigkeiten beim Schlucken und Kauen von Nahrung, was das Essen erschwert. Sie verbrennen auch schneller Kalorien als die meisten Menschen ohne ALS. Aufgrund dieser Faktoren neigen Menschen mit ALS dazu, schnell Gewicht zu verlieren und können unterernährt werden.

Da Menschen mit ALS normalerweise höhere mentale Prozesse wie logisches Denken, Erinnern, Verstehen und Problemlösen ausführen können, sind sie sich ihres fortschreitenden Funktionsverlusts bewusst und können ängstlich und depressiv werden. Ein kleiner Prozentsatz der Menschen kann Probleme mit der Sprache oder der Entscheidungsfindung haben, und es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass einige im Laufe der Zeit sogar eine Form von Demenz entwickeln können.

Personen mit ALS verlieren schließlich die Fähigkeit, selbstständig zu atmen und sind auf ein Beatmungsgerät angewiesen. Betroffene Personen sind auch einem erhöhten Risiko einer Lungenentzündung in späteren Stadien der Krankheit ausgesetzt. Neben Muskelkrämpfen, die Beschwerden verursachen können, können einige Personen mit ALS eine schmerzhafte Neuropathie (Nervenerkrankung oder -schädigung) entwickeln.

Wer bekommt ALS?

ALS ist eine weltweit verbreitete neuromuskuläre Erkrankung. Es betrifft Menschen aller Rassen und ethnischen Hintergründe.

Zu den Risikofaktoren für ALS gehören :

• Alter . Obwohl die Krankheit in jedem Alter auftreten kann, entwickeln sich die Symptome am häufigsten im Alter zwischen 55 und 75 Jahren.
• Geschlecht . Männer entwickeln etwas häufiger ALS als Frauen. Mit zunehmendem Alter verschwindet der Unterschied zwischen Männern und Frauen jedoch.
• Rasse und Ethnizität.  Kaukasier und Nicht-Hispanics entwickeln die Krankheit am wahrscheinlichsten.

Einige Studien deuten darauf hin, dass Militärveteranen etwa 1,5- bis 2-mal häufiger an ALS erkranken. Obwohl der Grund dafür unklar ist, sind mögliche Risikofaktoren für Veteranen die Exposition gegenüber Blei, Pestiziden und anderen Umweltgiften. ALS wird vom US Department of Veterans Affairs als dienstleistungsbezogene Krankheit anerkannt.

Sporadische ALS
Fast alle Fälle von ALS gelten als sporadisch. Dies bedeutet, dass die Krankheit scheinbar zufällig ohne klar assoziierte Risikofaktoren und ohne familiäre Vorgeschichte der Krankheit auftritt. Obwohl Familienmitglieder von Menschen mit sporadischer ALS ein erhöhtes Risiko für die Krankheit haben, ist das Gesamtrisiko sehr gering und die meisten entwickeln keine ALS.

Familial (Genetic) ALS

Etwa 5 bis 10 Prozent aller ALS-Fälle sind familiär, was bedeutet, dass eine Person die Krankheit von einem Elternteil erbt. Bei der familiären Form der ALS muss in der Regel nur ein Elternteil das krankheitsverursachende Gen tragen. Es wurde festgestellt, dass Mutationen in mehr als einem Dutzend Genen familiäre ALS verursachen.

• Etwa 25 bis 40 Prozent aller familiären Fälle (und ein kleiner Prozentsatz der sporadischen Fälle) werden durch einen Defekt im C9ORF72 -Gen verursacht (das ein Protein bildet, das in Motoneuronen und Nervenzellen im Gehirn vorkommt). Im Jahr 2011 fanden Wissenschaftler heraus, dass ein Defekt im  C9ORF72  -Gen nicht nur bei einer signifikanten Untergruppe von Personen mit ALS vorhanden ist, sondern auch bei einigen Personen mit einer Art von frontotemporaler Demenz (FTD), die aus einer Atrophie der Temporal- und Frontallappen des Gehirns resultiert. Diese Beobachtung liefert Beweise für genetische Verbindungen zwischen diesen beiden neurodegenerativen Erkrankungen. 
• Weitere 12 bis 20 Prozent der familiären Fälle resultieren aus Mutationen im SOD1 -Gen, das an der Produktion des Enzyms Kupfer-Zink-Superoxid-Dismutase 1 beteiligt ist.

Am 1. Juni 2021 gab ein vom NIH und der Uniformed Services University beauftragtes Team von Wissenschaftlern bekannt, dass es eine einzigartige Form der genetischen ALS entdeckt hat, die Kinder bereits im Alter von 4 Jahren betrifft. Diese kindliche Form von ALS ist mit dem Gen SPTLC1 verbunden , das Teil des Fettproduktionssystems des Körpers ist, und kann durch Veränderungen in der Art und Weise verursacht werden, wie der Körper Fettstoffe, sogenannte Lipide, verstoffwechselt.

Was verursacht ALS?

Die Ursache von ALS ist nicht bekannt, und Wissenschaftler wissen noch nicht, warum ALS manche Menschen trifft und andere nicht. Wissenschaftliche Beweise deuten jedoch darauf hin, dass sowohl die Genetik als auch die Umwelt eine Rolle bei der Degeneration von Motoneuronen und der Entwicklung von ALS spielen.

Genetik
1993 entdeckten Wissenschaftler, die vom National Institute of Neurological Disorders and Stroke ( NINDS ) unterstützt wurden, dass Mutationen im  SOD1  -Gen mit einigen Fällen von familiärer ALS assoziiert waren. Seitdem wurden mehr als ein Dutzend weitere genetische Mutationen identifiziert, viele davon durch NINDS-unterstützte Forschung.

Die Forschung zu bestimmten Genmutationen legt nahe, dass Änderungen in der Verarbeitung von RNA-Molekülen zu einer ALS-bedingten Degeneration von Motoneuronen führen können. RNA-Moleküle sind an der Produktion von Molekülen in der Zelle und an der Genaktivität beteiligt.

Andere Genmutationen weisen auf Defekte beim Proteinrecycling hin – einem natürlich vorkommenden Prozess, bei dem fehlerhaft funktionierende Proteine ​​abgebaut und zum Aufbau neuer funktionierender Proteine ​​verwendet werden. Wieder andere weisen auf mögliche Defekte in der Struktur und Form von Motoneuronen sowie auf eine erhöhte Anfälligkeit für Umweltgifte hin.

Umweltfaktoren
Forscher untersuchen die Auswirkungen von Umweltfaktoren, wie z. B. die Exposition gegenüber toxischen oder infektiösen Stoffen, Viren, körperlichen Traumata, Ernährung sowie Verhaltens- und Berufsfaktoren. Zum Beispiel sind die Exposition gegenüber Toxinen während der Kriegsführung oder anstrengende körperliche Aktivität mögliche Gründe dafür, warum einige Veteranen und Sportler einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind, ALS zu entwickeln. Laufende Forschungen können zeigen, dass einige Faktoren an der Entwicklung oder dem Fortschreiten der Krankheit beteiligt sind.

Wie wird ALS diagnostiziert?

Es gibt keinen einzigen Test, der eine definitive Diagnose von ALS liefert. Die Diagnose erfolgt in erster Linie auf der Grundlage einer detaillierten Anamnese der Symptome, die von einem Arzt während der körperlichen Untersuchung beobachtet wurden, zusammen mit einer Überprüfung der vollständigen Krankengeschichte der Person und einer Reihe von Tests zum Ausschluss anderer Krankheiten. Eine neurologische Untersuchung in regelmäßigen Abständen kann beurteilen, ob Symptome wie Muskelschwäche, Muskelschwund und Spastik fortschreitend schlimmer werden.

Muskel- und Bildgebungstests

• Die Elektromyographie (EMG) ist eine Aufzeichnungstechnik, die die elektrische Aktivität von Muskelfasern erkennt und bei der Diagnose von ALS helfen kann.
• Eine Nervenleitungsstudie (NCS) misst die elektrische Aktivität der Nerven und Muskeln, indem die Fähigkeit des Nervs bewertet wird, ein Signal entlang des Nervs oder zum Muskel zu senden.
• Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist ein nicht-invasives Verfahren, bei dem ein Magnetfeld und Radiowellen verwendet werden, um detaillierte Bilder des Gehirns und des Rückenmarks zu erstellen.
• Blut- und Urintests können basierend auf den Symptomen, Testergebnissen und Untersuchungsbefunden der Person durchgeführt werden. Ein Arzt kann diese Tests anordnen, um die Möglichkeit anderer Krankheiten auszuschließen.
• Eine Muskelbiopsie kann durchgeführt werden, um festzustellen, ob ein Arzt glaubt, dass eine Person eine andere Muskelerkrankung als ALS hat. Unter örtlicher Betäubung wird eine kleine Muskelprobe entnommen und zur Analyse ins Labor geschickt.

Wie wird ALS behandelt?

Es gibt keine Behandlung, um Schäden an Motoneuronen rückgängig zu machen oder ALS zu heilen. Behandlungen können jedoch helfen, die Symptome zu kontrollieren, unnötige Komplikationen zu vermeiden und das Leben mit der Krankheit zu erleichtern.

Unterstützende Gesundheitsversorgung wird am besten von multidisziplinären Teams von Fachleuten wie Ärzten geleistet; Apotheker; Physio-, Beschäftigungs-, Sprach- und Atemtherapeuten; Ernährungswissenschaftler; Sozialarbeiter; klinische Psychologen; und häusliche Pflege und Hospizkrankenschwestern. Diese Teams können einen individuellen Behandlungsplan erstellen und spezielle Geräte bereitstellen, die darauf abzielen, die Menschen so mobil, komfortabel und unabhängig wie möglich zu halten.

Medikamente

Die US Food and Drug Administration (FDA) hat Medikamente zur Behandlung von ALS zugelassen:

• Riluzol (Rilutek) ist ein orales Medikament, von dem angenommen wird, dass es die Schädigung von Motoneuronen reduziert, indem es den Glutamatspiegel senkt, der Nachrichten zwischen Nervenzellen und Motoneuronen transportiert. Klinische Studien bei Menschen mit ALS haben gezeigt, dass Riluzol das Überleben um einige Monate verlängert, insbesondere bei der bulbären Form der Krankheit. Personen mit Schluckbeschwerden bevorzugen möglicherweise die verdickte flüssige Form (Tiglutik) oder die Tablette (Exservan), die sich auf der Zunge auflöst.
• Edaravon (Radicava) wird als intravenöse Infusion verabreicht und verlangsamt nachweislich den Rückgang der klinischen Bewertung der täglichen Leistungsfähigkeit bei Personen mit ALS.

Ärzte können auch Medikamente verschreiben, um die Symptome von ALS zu behandeln, einschließlich Muskelkrämpfe, Steifheit, übermäßiger Speichel und Schleim und der pseudobulbäre Affekt (unfreiwillige oder unkontrollierbare Episoden von Weinen und/oder Lachen oder andere emotionale Erscheinungen). Medikamente sind auch erhältlich, um Menschen mit Schmerzen, Depressionen, Schlafstörungen und Verstopfung zu helfen.

Physio- und Ergotherapie

Physikalische Therapie und spezielle Ausrüstung können die Unabhängigkeit und Sicherheit einer Person während des gesamten Verlaufs von ALS verbessern. Sanfte, schonende Aerobic-Übungen wie Gehen, Schwimmen und stationäres Radfahren können nicht betroffene Muskeln und Bewegungsbereiche stärken, und Dehnübungen können helfen, schmerzhafte Spastik und Verkürzung (Kontraktur) der Muskeln zu verhindern. Physiotherapeuten können Übungen empfehlen, die diese Vorteile bieten, ohne die Muskeln zu überlasten. Ergotherapeuten können Geräte wie Rampen, Stützen, Gehhilfen und Rollstühle vorschlagen, die dem Einzelnen helfen, Energie zu sparen und mobil zu bleiben.

Kommunikationsunterstützung

Menschen mit ALS, die Schwierigkeiten beim Sprechen haben, können von der Zusammenarbeit mit einem Logopäden profitieren, der ihnen adaptive Strategien beibringen kann, um lauter und deutlicher zu sprechen. Wenn ALS fortschreitet, können Logopäden Menschen helfen, die Fähigkeit zur Kommunikation aufrechtzuerhalten.

Geräte wie computerbasierte Sprachsynthesizer verwenden Eye-Tracking-Technologie und können Menschen dabei helfen, Wege zu entwickeln, um mit ihren Augen oder auf andere nonverbale Weise auf Ja-oder-Nein-Fragen zu antworten. Einige Menschen mit ALS entscheiden sich möglicherweise dafür, Voice Banking zu verwenden, während sie noch sprechen können, um ihre eigene Stimme für die zukünftige Verwendung in computerbasierten Sprachsynthesizern zu speichern.  

Eine Gehirn-Computer-Schnittstelle (BCI) ist ein System, das es Personen mit ALS ermöglicht, Geräte wie einen Rollstuhl nur durch Gehirnaktivität zu kommunizieren oder zu steuern. Forscher entwickeln effizientere, mobilere und sogar einige auditive BCIs für Menschen mit schwerer Lähmung und/oder Sehbehinderungen.

Ernährungsunterstützung

Ernährungswissenschaftler können Einzelpersonen und Betreuern beibringen, wie man über den Tag verteilt kleine Mahlzeiten plant und zubereitet, die genügend Kalorien, Ballaststoffe und Flüssigkeit liefern, und wie schwer zu schluckende Nahrungsmittel vermieden werden. Menschen können damit beginnen, Absauggeräte zu verwenden, um überschüssige Flüssigkeiten oder Speichel zu entfernen und ein Ersticken zu verhindern. Wenn Personen nicht mehr essen können, raten Ärzte möglicherweise zum Einführen einer Ernährungssonde, die das Risiko von Erstickungsanfällen und Lungenentzündungen verringert, die durch das Einatmen von Flüssigkeiten in die Lunge entstehen können.

Atmungsunterstützung

Wenn die für die Atmung verantwortlichen Muskeln schwächer werden, kann es bei körperlicher Aktivität zu Kurzatmigkeit und nachts oder im Liegen zu Atembeschwerden kommen. Nichtinvasive Beatmung (NIV) bezieht sich auf Atemunterstützung, die normalerweise durch eine Maske über der Nase und/oder dem Mund verabreicht wird. Anfänglich kann NIV nur nachts erforderlich sein, kann aber schließlich ganztägig verwendet werden. NIV verbessert die Lebensqualität und verlängert das Überleben vieler Menschen mit ALS.

Da die Muskeln, die die Atmung kontrollieren, schwach werden, können Personen mit ALS auch Schwierigkeiten haben, einen starken Husten zu erzeugen. Es gibt verschiedene Techniken, um Menschen dabei zu helfen, den Husten zu verstärken, einschließlich mechanischer Hustenhilfsgeräte.

Wenn die Krankheit fortschreitet, benötigen Personen möglicherweise eine mechanische Beatmung (Beatmungsgeräte) , bei der eine Maschine die Lunge aufbläst und entleert. Ärzte können einen Beatmungsschlauch durch den Mund führen oder chirurgisch ein Loch an der Vorderseite des Halses schaffen und einen Schlauch einführen, der zur Luftröhre führt (Tracheotomie). Obwohl die Beatmungsunterstützung Atemprobleme lindern und das Überleben verlängern kann, hat sie keinen Einfluss auf das Fortschreiten von ALS.

Welche Forschung wird betrieben?

Das National Institute of Neurological Disorders and Stroke ( NINDS ) ist der wichtigste Bundesfinanzierer der Forschung zum Gehirn und Nervensystem, einschließlich Erkrankungen wie ALS. NINDS ist eine Komponente der National Institutes of Health ( NIH ), dem weltweit führenden Unterstützer der biomedizinischen Forschung. 

Die Ziele der ALS-Forschung von NINDS bestehen darin, die zellulären Mechanismen zu verstehen, die an der Entwicklung und dem Fortschreiten der Krankheit beteiligt sind, den Einfluss der Genetik und anderer potenzieller Risikofaktoren zu untersuchen, Biomarker zu identifizieren und neue Behandlungen zu entwickeln.

Zelldefekte . Laufende Studien versuchen, die Mechanismen zu verstehen, die Motoneuronen selektiv dazu veranlassen, bei ALS zu degenerieren, was zu wirksamen Ansätzen führen kann, um diesen Prozess zu stoppen. Untersuchungen mit Zellkultursystemen und Tiermodellen deuten darauf hin, dass der Tod von Motoneuronen durch eine Vielzahl von Zelldefekten verursacht wird, einschließlich solcher, die am Proteinrecycling und der Genregulation beteiligt sind, sowie durch strukturelle Beeinträchtigungen von Motoneuronen. Zunehmende Hinweise deuten auch darauf hin, dass Stützzellen der Glia und Entzündungszellen des Nervensystems eine wichtige Rolle bei ALS spielen könnten.

Stammzellen . Wissenschaftler wandeln Hautzellen von Menschen mit ALS in Stammzellen um, die sich in jeden Zelltyp verwandeln können, einschließlich Motoneuronen und andere Zellen, die an der Krankheit beteiligt sein könnten. Von NINDS finanzierte Wissenschaftler verwenden Stammzellen, um menschliche Rückenmarksabschnitte auf Gewebechips zu züchten, um die Funktion von Neuronen, die an ALS beteiligt sind, besser zu verstehen.

Genetik und Epigenetik. Von NINDS unterstützte klinische Forschungsstudien untersuchen , wie sich ALS-Symptome bei Menschen mit  C9ORF72-  Mutationen im Laufe der Zeit verändern. Andere Studien arbeiten daran, zusätzliche Gene zu identifizieren, die eine Person für familiäre oder sporadische ALS verursachen oder einem Risiko aussetzen können.

Eine groß angelegte gemeinsame Forschungsanstrengung, die von NINDS , anderen NIH – Instituten und mehreren öffentlichen und privaten Organisationen unterstützt wird, analysiert genetische Daten von Tausenden von Personen mit ALS, um neue Gene zu entdecken, die an der Krankheit beteiligt sind. Durch den Einsatz neuartiger Gene-Editing-Tools sind Forscher jetzt in der Lage, schnell neue Gene im menschlichen Genom zu identifizieren, die an ALS und anderen neurodegenerativen Erkrankungen beteiligt sind.

Darüber hinaus untersuchen Forscher die potenzielle Rolle der Epigenetik bei der Entwicklung von ALS. Epigenetische Veränderungen können Gene ein- und ausschalten, was sich stark auf Gesundheit und Krankheit auswirken kann. Obwohl diese Forschung explorativ ist, hoffen die Wissenschaftler, dass das Verständnis der Epigenetik neue Informationen darüber liefern kann, wie sich ALS entwickelt.

Biomarker . NINDS unterstützt die Forschung zur Entwicklung von Biomarkern – biologischen Messgrößen, die dabei helfen, das Vorhandensein oder die Progressionsrate einer Krankheit oder die Wirksamkeit einer therapeutischen Intervention zu identifizieren. Biomarker können Moleküle sein, die aus einer Körperflüssigkeit (Blut oder Zerebrospinalflüssigkeit), ein Bild des Gehirns oder Rückenmarks oder ein Maß für die Fähigkeit eines Nervs oder Muskels zur Verarbeitung elektrischer Signale stammen.

Neue Behandlungsmöglichkeiten . Diese Arbeit umfasst Tests von arzneimittelähnlichen Verbindungen, gentherapeutischen Ansätzen, Antikörpern und zellbasierten Therapien in einer Reihe von Krankheitsmodellen. Darüber hinaus wird eine Reihe von explorativen Behandlungen bei Menschen mit ALS getestet.